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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问｜徐华清：全球气候危机加剧，联合国气候大会能否变承诺为行动？******
中新社北京11月12日电 题：全球气候危机加剧，联合国气候大会能否变承诺为行动？
——专访联合国气候变化大会中国代表团随团专家、国家应对气候变化战略研究和国际合作中心主任徐华清
中新社记者 阮煜琳
11月6日至18日，《联合国气候变化框架公约》第二十七次缔约方大会(COP27)在埃及海滨城市沙姆沙伊赫举行。2022年以来，极端天气频发、乌克兰危机、能源危机在欧洲蔓延等，都让全球应对气候变化的未来更加充满不确定性。在此背景下，国际社会对本届联合国气候变化大会高度关注。
资料图。“保温”防融化 瑞士为阿尔卑斯最古老冰川盖上毯子。近日，正在埃及沙姆沙伊赫参加联合国气候变化大会的徐华清接受中新社“东西问”书面专访，就当前全球气候变化领域诸多热点问题给予解答。徐华清是联合国气候变化大会中国代表团随团专家、国家应对气候变化战略研究和国际合作中心主任，曾被政府间气候变化专门委员会(IPCC)授予2007年诺贝尔和平奖的贡献奖，2000年起参加中国政府气候变化谈判代表团谈判及专家组工作。
现将访谈实录摘要如下：
中新社记者：全球能源形势不容乐观，欧洲一些国家考虑重新增加传统能源使用，这是否会增加全球应对气候变化的不确定性？
徐华清：乌克兰危机以来，欧亚地缘政治格局发生深刻改变，特别是欧盟坚定推行“去俄罗斯化”能源政策，跟随美国通过了对俄的数轮制裁，造成全球能源供应安全问题显现。
对于欧洲国家而言，能源供应的不确定性加剧了欧洲能源困境，威胁欧盟能源安全，也暴露出欧洲能源结构的脆弱性和能源转型过程中结构性矛盾，不仅给欧洲的能源安全战略带来重大影响，也对欧洲的气候政策带来一定挑战。
当地时间7月31日，德国柏林，为节约能源，柏林标志性建筑立面照明在夜间明显减少。图片来源：ICphoto德国等主要成员国开始寻求重启煤电，引发国际社会对欧盟气候政策倒退的高度关注。如果欧洲实施更加激进的可再生能源政策，可能反而促进欧洲可再生能源加速发展，成为促进欧洲绿色新政的“加速器”，也有利于欧盟长期气候目标的实现。
中新社记者：今年联合国气候变化大会是在发展中国家举行，是否意味着本次会议更聚焦于经济发展水平较低、对气候灾害适应性更脆弱的发展中国家群体的关切？
徐华清：COP27在埃及沙姆沙伊赫举行，受到了国际社会的高度关注。本次会议在发展中国家召开，应当切实地回应发展中国家的关切，反映发展中国家的诉求。我们期待与各方一道将COP27打造成为以“落实”为主题，以发展中国家最为关心的适应和资金为成果亮点的大会。
适应是发展中国家的核心关切，长期以来在多边进程中没有得到应有的重视。COP27应着力推动“格拉斯哥-沙姆沙伊赫全球适应目标工作方案”取得实质成果，为明年在COP28达成有力度、可操作的全球适应目标奠定坚实基础。中方支持联合国秘书长古特雷斯关于建立全球早期预警系统的倡议。发达国家要加大对发展中国家适应行动的资金支持力度，提出适应资金翻倍的路线图。
中新社记者：大会主席国埃及将本次大会的口号定为“共同实施”，本届大会为什么如此特别强调“实施”“落实”和“行动”？
徐华清：《巴黎协定》是全球气候治理多边进程的一个重要里程碑，《巴黎协定》不仅基于科学、基于规则，也展现了最大的包容性、可达性，协定提出的“在本世纪末将全球温度升幅与工业革命前相比控制在2℃以内、并力争控制在1.5℃之内”的目标，是现实的，也是符合实际的。
当地时间2022年8月7日，荷兰奈梅亨，船只停在干涸的河道上。实现《巴黎协定》确定的长期目标，首先要求发达国家在深度减排上作出表率，这是早日实现全球净零排放的关键，而国际社会实现雄心的关键，则在于各国采取有力度的具体行动。我们认为空喊口号不是雄心，落实目标才能展现真正的雄心，这也是COP27将落实作为主题的意义所在。
目前大多数缔约方已提出了各自的国家自主贡献目标。提出目标是重要的，但同样重要，甚至更加重要的是切实将目标落实到行动上，这是有效应对全球气候变化的根本出路。COP27应当倡导各方将已经提出的国家自主贡献目标转化为有效的政策、扎实的行动、具体的项目，而不是现有的目标还没有落实又急于提出新的目标。
《联合国气候变化框架公约》(以下简称《公约》)是国际社会应对气候变化的法律基础。今年是《公约》达成30周年，各方应当以此为契机，坚持《公约》的主渠道地位，坚持《巴黎协定》“加强《公约》实施”的定位，全面准确落实《公约》及其《巴黎协定》的目标原则，特别是共同但有区别的责任等原则和国家自主贡献的制度安排，坚持“2(摄氏，下同)度以内、争取1.5度”的全球温控目标，共建公平合理、合作共赢的应对气候变化全球治理体系。
中新社记者：在2009年哥本哈根气候峰会上，发达国家承诺到2020年将对低收入国家的气候资金支持增加到每年1000亿美元。这个承诺至今没有兑现，这给全球应对气候变化带来什么影响？
徐华清：在资金问题上，发达国家在2009年作出到2020年每年提供1000亿美元资金支持的承诺，但迄今尚未兑现。这不仅对发展中国家开展气候行动造成了严重影响和阻碍，还严重损害了发达国家和发展中国家之间的政治互信。我们敦促发达国家尽快兑现每年1000亿美元的资金支持承诺。
目前很多发展中国家的自主贡献都提出了对发达国家资金支持的要求，发达国家应当根据发展中国家的需求，以1000亿美元为起点制定更富雄心的2021年-2025年气候资金路线图以及2025年后发达国家新的集体量化资金目标，以增进南北互信和行动合力。
资料图：2022年4月1日，德国下萨克森州汉诺威遭遇降雪天气。图片来源：视觉中国中新社记者：您多次参加联合国气候变化大会，如何评价在全球应对气候变化进程中的中国贡献？
徐华清：中国气候变化事务特使解振华日前指出，中国近十年积极建设性参与和引领全球气候治理，取得了重要成果。在中共中央、国务院的领导下，取得标志性成果是《巴黎协定》，就2020年后强化气候行动与合作作出安排：
一是具有最大包容性，达成了照顾各方核心关切的法律形式。二是坚持公约原则，减缓、适应、资金、技术、能力建设、透明度等各要素体现了“共同但有区别的责任”。三是达成“低于2度之内、争取1.5度”的长期目标，彰显了全球绿色低碳发展的潮流。四是确立“自下而上”自主决定贡献模式，形成各方结合国情积极行动的局面。五是确保实施的可持续性，建立了五年盘点持续提高力度的机制。六是建立行动与支持相匹配的机制，帮助发展中国家不断提高能力。
气候变化是全人类面临的严峻挑战，应对气候变化是人类共同事业，也是中国可持续发展的内在要求。中共十八大以来，中国实施积极应对气候变化国家战略，加快推进低碳发展，引导应对气候变化国际合作，积极参与并引领全球气候治理，成为全球生态文明建设的重要参与者、贡献者和引领者。特别是2020年中国作出了碳达峰碳中和重大宣示，展示了中国作为负责任发展中大国，走绿色低碳发展道路、与国际社会携手应对气候变化、共同推动构建人类命运共同体的坚定决心和信心。
中新社记者：中方在COP27发挥什么作用，对大会有何诉求和期待？
徐华清：中方愿意发挥积极建设性作用，与各方一道按照公开透明、广泛参与、缔约方驱动、协商一致的原则，共同推动COP27取得反映发展中国家关切、符合发展中国家利益的积极成果，努力将COP27打造成以“落实”为主题，以适应和资金为成果亮点的大会，支持埃及举办一届成功的缔约方大会。
在这里我也想强调，气候变化事关人类未来，应对气候变化是人类共同事业，只有各方通力合作才能有效应对。(完)
受访者简介：
徐华清，2018年1月任国家应对气候变化战略研究和国际合作中心主任。主要研究领域为能源环境和气候变化战略及政策，主持完成了科技部国家重点基础研究发展计划“我国2020年温室气体控制目标、实现路径及支撑体系”(首席科学家)等重大项目，曾被IPCC授予为2007年诺贝尔和平奖贡献奖。2000年起参加中国政府气候变化谈判代表团谈判及专家组工作。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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